Participou activamente na vida pública, fazendo parte da comissão concelhia de Vila do Conde do Movimento de Unidade Democrática (MUD), apoiando o general Nórton de Matos na sua candidatura à Presidência da República e, mais tarde, a candidatura do general Humberto Delgado. Integrou ainda a Comissão Eleitoral de Unidade Democrática (CEUD), nas eleições de 1969.
Como escritor, José Régio dedicou-se ao romance, ao teatro, à poesia e ao ensaio. Centrais, na sua obra, são as problemáticas do conflito entre Deus e o Homem, o indivíduo e a sociedade, numa análise crítica das relações humanas e da solidão, do dilaceramento interior perante a relação entre o espírito e a carne e a ânsia humana do absoluto. Levando a cabo uma auto – análise e uma introspecção constantes, a sua obra é fortemente marcada pelo tom psicologista e, simultaneamente, por um misticismo inquieto que se revela em motivos como o angelismo ou a redenção no sofrimento. A sua poesia, de grande tensão lírica e dramática, apresenta-se frequentemente como uma espécie de diálogo entre níveis diferentes da consciência. A mesma intensidade psicológica, aliada a um sentido de crítica social, tem lugar na ficção. Como ensaísta, dedicou-se ao estudo de autores como Camões, Raul Brandão e Florbela Espanca. Na revista Presença, assinou um editorial (« Literatura Viva») que constituiu uma espécie de manifesto dos autores ligados a este órgão do segundo modernismo português, defendendo a necessidade de uma arte viva, e não livresca, que reflectisse a profundidade e a originalidade virgens dos seus autores.
Estreou-se, em 1926, com o volume de poesia Poemas de Deus e do Diabo, a que se seguiram Biografia (1929, poesia), Jogo da Cabra-Cega (1934, primeiro romance), As Encruzilhadas de Deus (1936, livro de poesia e tido como a sua obra-prima), Primeiro Volume de Teatro: Jacob e o Anjo e Três Máscaras (1940), Davam Grandes Passeios aos Domingos (novela publicada em 1941 e incluída, em 1946, em Histórias de Mulheres), Fado (1941, livro de poesia com desenhos do irmão Júlio, principal ilustrador da sua obra), O Príncipe Com Orelhas de Burro (1942, romance), A Velha Casa (obra inacabada, mas de que chegaram a sair os volumes Uma Gota de Sangue, em 1945, As Raízes do Futuro, em 1947, Os Avisos do Destino, em 1953, As Monstruosidades Vulgares, em 1960, e As Vidas São Vidas, em 1966), Mas Deus É Grande, (1945, poesia), Benilde ou a Virgem – Mãe (1947, peça de teatro adaptada ao cinema, em 1974, por Manuel de Oliveira), El-Rei Sebastião (1949, «poema espectacular em 3 actos»), A Salvação do Mundo (1954, tragicomédia em três actos), A Chaga do Lado (1954, sátiras e epigramas), Três Peças em Um Acto: Três Máscaras, O Meu Caso e Mário ou Eu Próprio – O Outro (1957), O Filho do Homem (1961), Há Mais Mundos (1962, livro de contos, pelo qual recebeu o Grande Prémio de Novelística da Sociedade Portuguesa de Escritores), Cântico Suspenso (1968, poesia) e, a título póstumo, Música Ligeira (1970, poesia), Colheita da Tarde (1971, poesia) e Confissão Dum Homem Religioso (1971, obra de reflexão). Na sua obra ensaística, destacam-se ainda os Três Ensaios Sobre Arte (1967), que reúnem textos publicados anteriormente, e Páginas de Doutrina e Crítica da Presença, recolha feita por Alberto Serpa, relativamente à colaboração de Régio na Presença (1977).
Partilhou ainda, com o irmão Júlio, o gosto pelas artes plásticas, tendo chegado a desenhar uma capa para a Presença e feito os oito desenhos que, a partir da 5ª edição, ilustram os Poemas de Deus e do Diabo.
É considerado, por alguns, como um dos vultos mais significativos da moderna literatura portuguesa. Recebeu, em 1961, o prémio Diário de Notícias e, postumamente, em 1970, o Prémio Nacional de Poesia, pelo conjunto da sua obra poética. As suas casas de Vila do Conde e de Portalegre são hoje museus.
